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骨和关节——Werner 综合征

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【界说】
Werner 综合征(Werner syndrome,WS)为罕见的常染色体隐性遗传不安稳(geneticinstability)综合征,由WRN 基因骤变所造成的。患者可在10~30 岁发作早老性面庞,同时发作肿瘤性和非肿瘤性疾病的危险性添加。可发作的肿瘤包含软安排肉瘤、甲状腺癌、恶性黑色素瘤、脑膜瘤、造血系统肿瘤和骨肉瘤。最常见的死因为恶性肿瘤以及动脉粥样硬化性心血管疾病。
【近义词】
成人早老症。
【发病率】
WS 的发病率在全球范围内为1/22000 到1/106,不同国家发病率的不同与骤变方式和近亲繁殖均有联络。不确定的发病率是因为临床体现变化无常和发作较晚所造成的,并导致无法做出全面的确诊。
【临床特色】
和确诊规范
最安稳的临床发现呈现于10 岁今后,包含双侧白内障、类似于硬皮病的皮肤病、身材矮小、早老性白发病和掉发。因为近亲繁殖,可导致兄弟姐妹中多人患病。次常见的临床体现为糖尿病、性功能减退、骨质疏松症、软安排钙化、早熟性动脉粥样硬化性心血管疾病、嗓音反常、声响沙哑、扁平足。清晰的确诊是建立在一切安稳临床体现和至少2个次常见临床体现的基础上。24 小时尿透明质酸升高、纤维母细胞和外周血淋巴细胞的WRN 蛋白缺失以及8p 染色体上的WRN 基因骤变,均对确诊有必定的效果。
临床计分系统关于可能是WS 患者的确诊更为清晰牢靠,关于该计分系统和临床确诊的更多材料可登录Werner Syndrome 世界挂号网站查询:www.pathology.washington.edu/ research/werner/registry/diagnostic.html。
Werner 综合征患者具有发作一种或多种肿瘤的高危性,表21.05左列中为该综合征患者常发作的肿瘤,占WS 患者中已报导一切肿瘤的71%,右列中为较少发作的肿瘤,因为患者数量少,尚无法证明其与该综合征的切当联络。本表中所列肿瘤总数为257,括号中所列数字为每个肿瘤所占百分比。
【肿瘤性疾病】
WS 患者具有发作肉瘤和上皮性肿瘤的高危性,但不同的肿瘤发作概率不同,下列肿瘤的发病率顺次下降的次序为:软安排肉瘤、甲状腺癌、脑膜瘤、恶性黑色素瘤、恶性或癌前造血源性疾病和骨肉瘤。许多其他肿瘤在WS 患者中亦可见到,如成人多见的上皮性恶性肿瘤等,但尚不清楚其发病率是否超越一般人群。上述不同安排学类型的肿瘤与另2个RecQ 解旋酶缺点综合征(Bloom 综合征和Rothmund-Thomson 综合征)中所见到的类型虽然不完全相同,但有必定的堆叠。WS 患者所发作肿瘤的以下几个特征阐明,RecQ 解旋酶缺点综合征具有遗传性恶性肿瘤易理性:①患者发作肿瘤的年纪相对较早;②发作肿瘤的部位并非该类型肿瘤的多发部位(如髌骨的骨肉瘤);③所发作肿瘤为不常见的安排学亚型;④同时或相继发作多种肿瘤。WS 患者肿瘤发病的危险是一般人群的30 倍,而肢体结尾斑点样黑色素瘤的发病危险可升高1000 倍。
表 21.05Werner 综合征中发作肿瘤的安排学改动
常见肿瘤(71%)不常见肿瘤(29%)软安排肉瘤(15.5%)非黑色素瘤性皮肤癌(5.8%)恶性纤维安排细胞瘤平滑肌肉瘤纤维肉瘤恶性神经鞘瘤滑膜肉瘤横纹肌肉瘤甲状腺癌(14%)滤泡性癌乳头状癌间变性癌恶性黑色素瘤(12.6%)肢体结尾lentigenous 黑色素瘤粘膜黑色素瘤脑膜瘤(11.1%)良性多发性/恶性造血源性肿瘤(11.1%)急性髓性白血病(M1-5)红白血病(M6)巨核细胞白血病(M7)骨髓纤维化/骨髓发育不良再生障碍性贫血骨肉瘤(6.3%)肝胆系统癌(5.3%)肝细胞癌胆管细胞癌胆囊癌生殖泌尿系统肿瘤(4.8%)膀胱癌子宫/卵巢癌肾细胞癌前列腺癌精原细胞瘤胃肠道癌(4.3%)胃癌食管癌胰腺癌结肠癌乳腺癌(3.9%)口咽部癌(2.4%)
WS患者发作的软安排肉瘤包含恶性纤维安排细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤和滑膜肉瘤等。甲状腺癌的3个安排学亚型(滤泡性、乳头状和间变性)在WS 患者中均可发作,其间以相对罕见的滤泡性癌更为杰出。现在没有有WS 患者患甲状腺髓样癌的报导。恶性黑色素瘤简直均发作于手掌、足底(肢端斑点样黑色素瘤)以及鼻腔和食道黏膜,且为相对罕见的亚型。WS 患者发作的造血源性肿瘤包含急性髓性白血病(M1-5)、红白血病(M6)、巨细胞白血病(M7)、发作于骨髓发育不良的不典型白血病,骨髓发育不良(癌前病变)、骨髓纤维化以及再生障碍性贫血等,发作上述情况可能是因为骨髓细胞发作的遗传危害逐步堆集的成果。
【遗传学】
WS 为常染色体隐性遗传病,WS 与Bloom 综合征和Rothmund-Thomson 综合征同为一组遗传不安稳性/恶性肿瘤易理性综合征,均由人RecQ 解旋酶蛋白缺失所造成的。
【基因结构和表达】
WRN 基因长165 kb,坐落8p11-12,由35个外显子构成,转录2个安稳的RNA,其间较短者(5.8 kb)广泛表达于许多细胞、安排和器官。162kD的WRN 蛋白在正常个别和WRN 骤变基因单仿制杂合子携带者的细胞系和安排标本中,经过Western blot 剖析很简单检测到。但表达水平关于细胞类型或发育的影响没有见报导。WRN 蛋白兼有解旋酶和核酸外切酶活性,可能在体细胞同源重组修正中起到重要的生理效果。
【骤变】
WS为常染色体隐性遗传病,因而患者WRN 的2个等位基因均发作骤变,实际上一切已判定得到的WRN 患者均发作切断敞开读框的骤变,并可导致蛋白表达削减或丢掉,进一步可经过骤变特异性等位基因的辨别和/或序列测定证明这一现象。骤变剖析关于在年青患者中确诊WS 可提供有力的协助,特别是临床表型不完全而导致确诊有疑问的时分更是如此。
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